重庆幸运农场技巧药物化学精品课程

2018-05-24 19:56 点击:

  添加氢(Added Hydrogen):在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个(不是结构位置上的那一个)。由定位号和H,加上圆括号紧接在结构特征定位号的后面。

  (2)的合成路线)水解性:酰脲结构易水解;水解速度与温度;水解速度与pH

  作用于网状兴奋系统的突触传递过程,通过抑制上行激活系统的功能使大脑皮层细胞兴奋性下降。

  2.发现及特点:具有较好的抗焦虑和镇静催眠作用,安全范围大,目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物。(2min)

  定位氢(Indicated hydrogen):置于环系之前,表示环上饱和元素的位置,还可指示主要功能基。

  定位氢与添加氢的比较在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个(不是结构位置上的那一个)。由定位号和H,加上圆括号,紧接在结构特征定位号的后面。置于环系之前,由定位号和H表示其饱和元素位置,还可指示主要功能基。

  4)药物作用:前体药物,发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用,主要用于治疗神经官能症。(2min)

  分布状况与中枢抑制性递质γ-氨基丁酸的受体的分布基本一致。苯二氮卓通过促进GABA与GABA受体的结合而使Cl-通道开放的频率增加,更多的Cl-内流。

  6)药物代谢:在肝脏进行,去甲基(NHCH3)和C-3的羟基化,形成的羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出。

  1)1,2位有强的吸电子基团(环等)存在时,水解反应几乎都在4,5位上进行。

  1.唑吡坦(Zolpidem)的介绍:第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药。目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药。临床上用酒石酸盐。

  3.作用靶点:可选择性与苯二氮卓w1受体亚型结合,而与w2、w 3受体亚型亲和力很差

  4、体内代谢:口服给药后迅速吸收, first-passeffect代谢,氧化。

  5.作用:具有较强的镇静、催眠作用,而对呼吸系统无抑制作用,抗惊厥和肌肉松弛作用较弱。在正常治疗周期内,极少产生耐受性和身体依赖性。

  (1)结构上基团改变,导致理化性质发生较大变化,理化性质规定了药物进入靶器官的速度、分布量。导致药物到达受体部位的浓度低,因而在不同时期内产生不同影响。

  额外氢的标明法:杂环母核均含有最大数目的非累积双键,当杂环上某个不饱和碳原子再额外连接氢原子时,即从=CH-变为-CH2- ,这个氢原子称为额外氢,用斜体大写的H标明额外氢,H前面的阿拉伯数字是额外氢在结构中的位码。可以此命名各异构体。例如:

  氯氮卓(Chlordiazepoxide,利眠宁,Librium,)1960年首先于用于临床。地西泮(Diazepam,安定,Valium),作用强于氯氮卓,对其构效关系研究,合成了许多同型物和类似物,例如硝西泮(Nitrazepam,硝基安定)、氯硝西泮(Clonazepam,)、氟西泮(Flurazepam,氟安定)、氟地西泮(Fludiazepam)、氟托西泮(Flutoprazepam)等。

  地西泮在体内的活性代谢物不仅催眠作用较强,且毒副作用较小,已开发成药物用于临床的有奥沙西泮(Oxazepam,去甲羟安定)、替马西泮(Temazepam,羟安定)、劳拉西泮(Lorazepam,去甲氯羟安定)。

  在苯二氮卓环1,2位上并合环,增加了对代谢的稳定性,并可提高其与受体的亲和力。如艾司唑伦(Estazolam,)、阿普唑伦(Alprazolam,)、伦()等。

  此外,在1,2位并合咪唑环,如咪达唑伦(Midazolam)在4,5位并入四氢噁唑环例如卤噁唑仑(Haloxazolam)等,均使作用增强。将苯二氮卓的苯核用噻吩环置换,仍保留苯二氮卓类的作用,如依替唑仑(Etizolam)和溴替唑仑(Brotizolam)。

  1.均含有1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮母核,结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。

  2.1位N上引入甲基可增强活性,3位的一个氢原子可被羟基取代,虽然活性稍有下降,但毒性很低。7位引入吸电子基团(NO2 Br CF3 Cl)能增强生理活性,5位苯环的2′位引入吸电子基团可使活性增强。当苯环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代,仍有较好的生理活性。

  3.在1,2 位或4,5位并入杂环,例如:在1,2 位并入环或咪唑环,在4,5位并入四氢噁唑环,由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性,生物活性增强。

  1. 遇酸(或碱液)受热易被水解生成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸。

  水解时在1,2位、 4,5位间开环,两过程平行进行。4,5位开环为可逆性水解,当pH提高到中性时又重新环合。当7位和1、2位有强吸电子基团(氯原子、硝基、环等)存在时,例如:地西泮、硝西泮、等,口服后药物在胃酸作用下,水解反应几乎都在4,5位上进行,当开环化合物进入肠道,因pH升高,又闭环成原药,因此对生物利用度无影响。

  化学名:7-氯-1,3-二氢-3-羟基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮

  性质:奥沙西泮在酸中加热被水解,生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺,显重氮化-偶合反应,生成橙红色偶氮化合物沉淀。(可与地西泮相区别)。

  化学名:6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]-三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓

  性质:加盐酸煮沸,放冷后显重氮化-偶合反应(芳香第一胺鉴别反应)。

  巴比妥类药物为丙二酰脲(巴比妥酸,Barbituric Acid)的衍生物。巴比妥酸无活性,当5位上的两个氢原子被烃基取代时才呈现活性。通常按作用时间将它们分为四种类型:长时间(4-12h)如(Phenobarbital);中时间(2-8h)如异戊巴比妥(Amobarbital) 、环己烯巴比妥(Cyclobarbital);短时间(1-4h)如司可巴比妥(Secobarbital)、戊巴比妥(Pentobarbital)和超短时间(1h左右)如海索比妥(Hexobarbital )、硫喷妥(Thiopental)

  巴比妥类药物属于非特异性结构类型药物,其作用强弱、快慢、作用时间长短,与药物的酸性解离常数(pKa)、油水分配系数(lgP)及代谢失活过程有关。巴比妥酸为强酸(pKa 4.12),在生理pH条件下,几乎全部解离,不易透过血脑屏障到达中枢,因此无活性。具有催眠活性的巴比妥类药物为pKa 7~8的弱酸,在生理pH条件下,未解离的分子约占50%或更多,易透过血脑屏障到达中枢,因此有活性。

  巴比妥酸5位上的两个氢原子被烃基取代,使分子的亲脂性增加,碳原子总数为4时出现镇静催眠作用,7~8作用最强。5位取代基为直链烷烃或芳烃时,体内不易被氧化代谢,作用时间长。如为支链烷烃或不饱和烃时,体内易被氧化代谢,作用时间短。硫巴比妥类,例如硫喷妥钠,脂溶性大,生效快,作用时间短,为超短时类。

  巴比妥类药物的合成一般用丙二酸二乙酯与相应的卤烃在醇钠的催化下引入2位取代基,再与脲在醇钠催化下缩合而得。

  合成路线:因芳卤烃不活泼,的合成是以苯乙酸乙酯为原料,在醇钠催化下与草酸二乙酯缩合后,加热脱羰,制得2-苯基丙二酸二乙酯,再进行乙基化,最后与脲缩合而得。

  巴比妥类药物为环酰脲类,可发生内酰胺-内酰亚胺互变异构,形成烯醇式显弱酸性。能溶解于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐,但不溶于碳酸氢钠。此类钠盐不稳定,易因吸收空气中的二氧化碳而析出沉淀。

  分子中有酰胺结构,其钠盐水溶液在室温放置时不稳定,易被水解生成苯基丁酰脲失去活性,受热可进一步水解。水解反应速度及产物与pH及温度有关。注射用钠为粉针剂。

  (1)与吡啶-硫酸铜试液反应,显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。此因分子结构中含有-CONHCONHCO-结构,与酮盐反应产生类似双缩脲的反应。

  (2)溶于碳酸钠试液,与硝酸银试液反应,先生成瞬即溶解的一银盐,继续与硝酸银试液反应,生成不溶于水的二银盐白色沉淀。此反应也可用于含量测定。重庆幸运农场技巧

  4、体内代谢:主要被肝微粒体酶代谢,具有“饱和代谢动力学”的特点,主要代谢产物。

  2、结构特点:2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。具有尿素的结构

  5、代谢途径:在肝脏广泛代谢,代谢物主要自尿排出,10,11位环氧化物也具有抗癫痫活性。

  6、作用:口服本品可从胃肠道吸收,故吸收较慢且不规则;治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作,

  1、作用:本品能抑制GABA的代谢,提高脑内GABA的浓度,抑制痫性冲动的扩散,从而发挥抗癫痫作用,广谱抗癫痫药,口服易吸收,前药。

  2、酰胺衍生物-丙戊酰胺(Valpromide):广谱、作用强,见效快而毒性低的抗癫痫药。

  前药的作用:二苯亚甲基使药物更易进入脑内,在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥作用。

  3、作用:本品作用于GABA受体发挥作用,对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果。口服吸收迅速,生物转化过程。

  苯妥英钠水溶液呈碱性,因苯妥英酸性弱于碳酸,露置时吸收空气中的二氧化碳而析出游离的苯妥英,呈现混浊。苯妥英钠及其水溶液都不稳定,应密闭保存或新鲜配制。苯妥英钠水溶液与硝酸银或硝酸汞试液反应,均生成白色沉淀,但不溶于氨试液中。与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色(巴比妥类显紫色),这些反应可用来鉴别苯妥英钠与巴比妥类药物。

  将乙内酰脲化学结构中的-NH-以其电子等排体-O-或-CH2-取代,分别则得到了噁唑烷酮类和丁二酰亚胺类。噁唑烷酮类中的三甲双酮(Trimethadione)由于对造血系统毒性较大,效果差,仅作为三线药物用于癫痫小发作。丁二酰亚胺类中的苯琥胺(Phensuximide)、甲琥胺(Methsuximide)和乙琥胺(Ethosuximide),其中乙琥胺效果最好,常用于小发作。

  苯二氮卓类药物均具有抗惊厥作用,地西泮、硝西泮、劳拉西泮等临床上用作抗癫痫药。

  卡马西平在干燥状态和室温下较稳定,长时间光照颜色变橙黄色,应避光保存。主要用于用苯妥英等其它药物难以控制的大发作、复杂部分性发作或其它全身性或部分性发作。卡马西平-10,11-环氧化物为其活性代谢产物。 奥卡西平(Oxcarbazepine)是卡马西平的10-酮基衍生物,临床用途同卡马西平。

  丙戊酸(Valproic acid)、丙戊酸钠(Sodium valproate)和丙戊酰胺(Valpromide)为广谱抗癫痫药。加巴喷丁(Gabapentin)为1-(甲氨基)环己烷乙酸,为一与GABA相关的氨基酸,应用于全身强直阵发性癫痫及癫痫小发作。氨己烯酸(Vigabatrin)通过不可逆抑制GABA氨基转移酶,提高脑内GABA浓度而发挥作用,为治疗严重癫痫患儿有效而安全的一种抗癫痫药。卤加比(Halogabide)也是一种拟γ-氨基丁酸药,为GABA的前体药物。磺酰胺类: 舒噻嗪(Sultiame)属丁烷磺内酰胺衍生物,为碳酸酐酶抑制剂,唑尼沙胺(Zonisamide)的作用与苯妥英及卡马西平相似,且作用时间长,因具有磺酰胺基,也对碳酸酐酶有抑制作用。

  3、作用机制:精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关。能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体,发挥其抗精神病作用。

  4、化学结构分类:吩噻嗪类、噻吨类(硫杂蒽类)、丁酰苯类、二苯氮卓类、其它类

  1、结构和命名:三环类抗精神病药物,母环吩噻嗪的基本结构,不在同一平面。(5min)

  3、合成路线)还原性:有苯并噻嗪母环,易被氧化。严重的光化毒反应。用抗氧剂

  5、体内代谢:主要在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化,代谢产物主要有硫原子氧化,苯核羟化,侧链去N-甲基和侧链的氧化等

  6、临床应用:治疗精神分裂症和狂躁症,亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。(2min)

  结构特点:属苯二氮卓类抗精神病药。其三环母核不在同一平面,使哌嗪环自由旋转受限

  精神病简介:是在各种生物学(遗传因素、躯体因素、理化因素等)、心理学以及社会环境因素的影响下,大脑机能活动发生紊乱而出现的精神活动的失常。在临床中具体表现症状有:生活懒散、脾气反常、妄想非非、幻听幻视、打人毁物、坐立不安、多心多疑、自言自语、恐惧心理、敌视意念、强迫动作、人格变态。有的失眠健忘、情绪低落、悲观失望、焦虑紧张、心烦恐惧以及周身不适等轻型精神障碍。在我国发病率约占5-8‰,是一种常见病、多发病。分类:精神分裂症、躁狂抑郁症、偏执性精神病、反应性精神病、更年期精神病、儿童精神病、轻型有神经衰弱、癔症、焦虑症、恐怖症、强迫症、抑郁性神经症及各种官能症。

  抗精神病药化学结构类型:吩噻嗪类、噻吨类(硫杂蒽类)、丁酰苯类、二苯丁基哌啶类、苯酰胺类等。

  (2)2位引入吸电子基团,例如氯丙嗪2位有氯原子取代,使分子有不对称性,10位侧链向含氯原子的苯环方向倾斜是这类抗精神病药的重要结构特征。

  (3)吩酚噻嗪母核上10位氮原子与侧链碱性氨基之间相隔3个碳原子时,抗精神病作用强,间隔2个碳原子,例如异丙嗪缺乏抗精神病活性。

  (4)侧链末端的碱性基团(R1),可为脂肪叔氨基,也可为哌啶基或哌嗪基。以哌嗪侧链作用最强。

  2.盐酸氯丙嗪(Chlorpromazine Hydrochloride)

  (2) 氯丙嗪结构中具有吩噻嗪环,易被氧化。在空气中或日光下放置,渐变为红棕色,日光及重金属离子有催化作用。盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下引起氧化变质反应,使注射液pH值降低。口服或注射给药,部分病人在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应。

  用途:抗精神病药。用于治疗精神分裂症、躁狂症等,也用于镇吐、低温麻醉、人工冬眠等。

  性质:分子结构中具有吩噻嗪环,易被氧化。加稀盐酸溶解后加热至80°C,加入过氧化氢溶液,即显深红色。如加硫酸溶解,显樱桃红色。

  化学名:4-[3-[2-(三氟甲基)-10H-10-吩噻嗪基]丙基]-1-哌嗪乙醇二盐酸盐

  (1)分子结构中具有吩噻嗪环,易被氧化。加硫酸溶解,显淡红色,温热后变成红褐色。

  (2)氟奋乃静作用时间短,需6~8小时给药一次,制成其庚酸酯(庚氟奋乃静,Fluphenazine Enanthate)或癸酸酯(癸氟奋乃静,Fluphenazine Decanoate),为其前体药物,可2~4周给药一次,作用时间延长。

  将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子,并通过双键与侧链相连,形成噻吨类,亦称硫杂蒽类。例如氯普噻吨(Chlorprothixene,泰尔登)、氨砜噻吨(Thiothixene)和氟哌噻吨(Flupenthixol)、珠氯噻醇(Zuclopinthixol)。由于硫杂蒽衍生物的母核与侧链以双键相连,故有几何异构体存在。此类化合物的抗精神病作用的活性一般是顺式大于反式。

  在研究镇痛药哌替啶的衍生物的过程中,发现丁酰苯类似物具有氯丙嗪样作用。用于临床的药物,例如氟哌啶醇(Haloperidol)、三氟哌多(Trifluperidol)及氟哌利多(Droperidol)、螺哌隆(Spiperone)、替米哌隆(Timiperone)和溴哌利多(Brompeyidol)等。

  对丁酰苯类的结构改造发展了二苯丁基哌啶类。例如五氟利多(Penfluridol)、匹莫齐特(Pimozide)、氟司必林(Fluspirilene)等。为长效抗精神病药。

  舒必利(Sulpiride)、硫必利(Tiapride)具有与氯丙嗪相似的抗精神病效能,前者能止吐并抑制胃液分泌,后者还具有镇痛作用。

  类药物为首选抗焦虑药,例如地西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、等。丁螺环酮(Buspirone)为较新的抗焦虑药。

  阿片中至少含有25种生物碱,而Morphine含量最高,可达20%左右,是主要镇痛成分。

  按作用机理可分为去甲肾上腺素重摄取抑制剂、5-羟色胺重摄取抑制剂和单胺氧化酶抑制剂。

  (2)二苯并环庚二烯类抗抑郁药:例如阿米替林(Amitriptyline)和去甲替林(Nortriptyline)、多塞平(Doxepin,多虑平)等。

  类母核中的氮原子以碳原子取代,并通过双键与侧链相连,形成二苯并环庚二烯类抗抑郁药。

  性质:具双苯并稠环共轭体系并且侧链含有脂肪第三胺结构。对日光较敏感,易被氧化,故需避光保存。

  氟西汀(Fluoxetine)及其代谢产物去甲氟西汀(Demethyl fluoxetine)、氯伏沙明(Clovoxamine)和氟伏沙明(Fluvoxamine)都强烈抑制5-羟色胺的再吸收,而对中枢的去甲肾上腺素和多巴胺的摄取无影响,为较强的抗抑郁药。此类药物选择性强,副作用明显小于三环类药物。

  在治疗肺结核的过程中,发现异烟肼(Isoniazid)有提高情绪的作用,这是由于其强烈抑制单胺氧化酶所致,在此基础上发展了单胺氧化酶抑制剂抗抑郁药。例如苯乙肼(Phenelzine)、异卡波肼(Isocarboxazid)、反苯环丙胺(Tranylcypromine)。这类药物副作用较多,毒性较大,使其应用受到限制。

  疼痛是许多疾病的主要临床症状,当机体受到损害时,疼痛是一种信号,是一种保护性警觉机能,除反映在人们意识上的痛苦外,疼痛本身还经常导致生理功能的紊乱,严重时可引起血压降低,呼吸衰竭,甚至导致休克而危及生命。

  镇痛药(analgesics)是一类在治疗剂量下,选择性地抑制痛觉中枢,改变病人对痛的感受,使疼痛减轻或消除的药物。它不影响痛觉以外的感觉(如触觉、听觉、视觉等等),并能使患者保持意识清醒。

  本章所述的镇痛药是作用在中枢神经系统的阿片受体上(第三脑室及导水管周围的灰质),作用强,对锐痛、钝痛均有效,由于有麻醉副作用,称麻醉性镇痛药(narcotic analgesics)。有别于后面所述的通过影响前列腺素的生物合成而起镇痛作用的解热性镇痛药(antipyretic analgesics)。

  阿片(opium),为罂粟未成熟果实的乳汁的干燥物,是最早应用的镇痛止咳药。阿片中至少含有25种以上的生物碱(如罂粟碱、可待因、蒂巴因等),其中吗啡(morphine,4-1) 的含量占10%~20%。1805年,F.W.A Serturner从阿片中提取分离得到吗啡纯品。经过一个多世纪的长期研究,直到1927年Gulland阐明了吗啡的化学结构;1952年Gates全合成吗啡成功,并得以证实其结构,但全合成成本太高,所以仍从植物中提取获得。吗啡是一个历史悠久的强效镇痛药,但药理作用过于广泛,作用专一性不强,并有成瘾性和严重的呼吸抑制等缺点。

  自阐明吗啡结构后,从1929年以来进行了系统的研究,首先做了一些结构修饰(structural modification)工作,通过对功能团的改变发现作用好,副作用小的半合成衍生物。

  1.吗啡3位酚羟基被醚化、酰化,则镇痛活性下降,成瘾性亦下降。如可待因(codeine,4-2)是吗啡的3位甲基醚。镇咳作用为吗啡的1/4;镇痛作用为吗啡的1/7;成瘾性下降,临床以镇咳为主。

  2.吗啡6位醇羟基被酰化,其镇痛活性不降低,甚至更高,但成瘾性亦增加,如6-乙酰吗啡(4-3)。这是因为这些衍生物与吗啡相比分子极性降低,脂溶性增加,更易透过血脑屏障进入中枢神经系统发挥作用。当3,6位2个羟基均被乙酰化即得(heroin,4-4)。6-乙酰吗啡和虽然镇痛活性很高,但毒性、成瘾性亦更大,早已被列入临床禁用的毒品范围。

  3.吗啡17位氮上去甲基,镇痛活性及成瘾性均降低,这是由于分子极性增加,不易透过血脑屏障所致。氮上甲基若变为乙基、烯丙基或环丙基后皆为拮抗性占优势的药物。尤其是氮上甲基改换为烯丙基,即为烯丙吗啡 (那洛啡,nalorphine,4-5),镇痛作用较弱,但具有较强的拮抗吗啡的中枢抑制作用,几无成瘾性。由于有严重的眩晕、幻觉、焦虑等副作用,临床只作为吗啡中毒解救剂,不作镇痛药使用。虽然不是一个理想的镇痛药,但烯丙吗啡的发现意义重大,是第一个成瘾性与镇痛作用分离的药物,给人们一个在吗啡受体混合型激动拮抗剂中寻找不成瘾的镇痛药的新启示和新思维。

  4.吗啡6位醇羟基改换为羰基,14位加上羟基,7,8位双键饱和,17位氮上甲基改换为烯丙基,即为纳洛酮(naloxone,4-6),为吗啡受体专一性拮抗剂(specific antagonist),也叫完全拮抗剂,几乎拮抗了吗啡的所有的生理作用(除镇咳外),拮抗作用为烯丙吗啡的10-20倍;是研究阿片受体功能的重要的工具药物,也是吗啡中毒解救剂。

  5.近年来,发现了许多高效的镇痛药物,均以阿片中天然存在的生物碱蒂巴因(thebaine)为原料经半合成而来,其中埃托啡(etorphine,4-7)最为突出。为更具刚性结构的六环化合物。在动物实验中,镇痛效力为吗啡的1000至10000倍。在人体实验中为吗啡的200倍。埃托啡对阿片受体具有高度亲和力,因而是研究吗啡受体功能的重要工具药物。将埃托啡的桥乙烯基还原得双氢埃托啡(dihydroetophine,4-8),其镇痛作用比埃托啡更强,但仍具有成瘾性。将双氢埃托啡结构中氮上甲基以烯丙基或环丙基取代时,可得到强效、成瘾性下降的镇痛药物。丁丙诺啡(叔丁啡,buprenorphine,4-9),是长效拮抗性镇痛药,在人体实验中效力为吗啡的30倍,作用时间为吗啡的2倍,成瘾性等副作用不明显,用于缓解晚期癌症痛或术后疼痛。

  吗啡半合成衍生物保留了吗啡的基本母环,但结构复杂,全合成困难,天然原料的来源受限制,同时普遍没有解决吗啡毒性大,易成瘾等问题。故着手简化吗啡结构,寻找结构简单、不成瘾的全合成代用品,发现了几大类合成镇痛药。

  1939年在寻找类似阿托品(atropine,4-10)的解痉药的过程中,发现了哌替啶(pethidine,4-11),不但有解痉作用,而且有镇痛作用,结构也较吗啡简单,这一发现对吗啡合成代用品的研究起了很大的促进作用。哌替啶的镇痛作用1/5于吗啡,有成瘾性,可维持2~4小时,多用于内脏剧烈绞痛,创口痛及麻醉辅助给药。将其与吗啡(4-12)结构比较,发现它们结构之间有相近之处。

  1947年以非经典的生物电子等排体-OCO-代替哌替啶结构中的-COO-,再在哌啶环的3-位引入甲基,得到了安那度尔(prodine)。α-安那度尔(4-13)的作用2倍于吗啡,β-安那度尔(4-14)的作用12倍于吗啡。

  1960年合成了芬他尼(芬太尼,fentanyl,4-15),为临床应用的强效镇痛药,效力150倍于吗啡,亦有成瘾性,作用强而快,但持续时间短,常与强效安定剂氟哌利多(droperidol)合用,作为“安定镇痛麻醉剂”,用于外科手术,国内外已广泛应用。1974年合成了舒芬他尼(噻芬太尼,sufentanil,4-16),镇痛作用800倍于吗啡,对心血管系统的影响轻微,全麻效果较芬太尼更好。

  只保留吗啡结构中的苯环与碱性氮原子,将其余的四环均断开,形成一类具有镇痛活性的开链化合物。如:美沙酮(methadone,4-17)镇痛作用为吗啡的2~3倍、哌替啶的5~10倍,可以口服,作用时间长,但有成瘾性。美沙酮虽为开链化合物,但其结构可形成环状,仍与吗啡结构之间有相近之处。达尔丰(darvon, 4-18)是其类似物,副作用与成瘾性较小,临床用其右旋体。消旋吗酰胺(racemoramide, 4-19)及其右旋体有强镇痛作用,右旋吗酰胺镇痛作用10~40倍于吗啡,4~14倍于美沙酮,20~200倍于哌替啶,成瘾性和副作用均较小,口服与注射几乎有相同效用。

  吗啡分子的呋喃环去除即为吗啡烃(morphinane,4-20)母核,此类药物中左吗喃(那洛啡尔,levorphanol,4-21)已用于临床,镇痛作用约4倍于吗啡,副作用也增加。与吗啡相比,具有可以口服及作用时间长的优点,已用于临床。

  近年来在此类中发现布托啡诺(丁啡喃,butorphanol,4-22)是很有希望的不成瘾性镇痛药,镇痛作用10倍于吗啡。对吗啡的拮抗作用与喷他佐新相似。本品对减轻中度至重度疼痛作用安全而有效,依赖性和滥用倾向较低,为第二代混合型激动拮抗剂。

  烯丙吗啡是第一个发现的具有镇痛性而没有成瘾性的药物,可以拮抗吗啡的几乎所有的生理作用,但保留有较弱的镇痛作用,从这一发现受到启示,在具有拮抗吗啡作用的镇痛药中可能找到镇痛与成瘾分离的药物,1955年以后合成了一系列苯吗喃(benzomorphan, 4-23)类衍生物。其中喷他佐新(镇痛新,pentazocine,4-24)几乎无成瘾性,成为第一个非麻醉性吗啡类镇痛药。镇痛作用为吗啡的1/3。若氮上取代基团改换为对氟苯丁酮基即为赛克洛新(氟镇痛新,cyclocine,4-25)为近年来报导的非麻醉性镇痛药,镇痛作用为喷他佐新的数倍,几无成瘾性,并有安定、肌松作用。

  地佐辛(dezocine,4-26)是一新的阿片受体部分激动剂,可能部分激动m、d受体。与其它阿片镇痛药结构不同。其结构中的碱性中心为伯胺基团,而非叔胺基团。作用强度与吗啡相似,用于中度及重度疼痛的镇痛。

  多匹可明(doxpicomine,4-27)是一新的部分激动镇痛药,作用相当于哌替啶,其全部作用均可为纳洛酮完全拮抗。在人体肌注给药,半衰期为1.5小时左右,55%以葡糖苷酸的形式从尿中排出体外。本品主要用于手术后的镇痛,与哌替啶相比,安全范围大,副作用小。

  曲马朵(tramadol,4-28)为另一强效镇痛药。起效迅速,作用持续数小时。在治疗剂量时不抑制呼吸,也不影响心血管系统。镇痛作用起因于药物与特异性受体的反应。长期应用时可产生依赖性,因此疗程和用量不应超过治疗所需。

  奈福泮(平痛新,nefopam,4-29)为非成瘾性镇痛药,明显不同于麻醉性镇痛药,不被阿片受体拮抗剂纳洛酮对抗,与吗啡之间不产生交叉耐受性,不拮抗吗啡的镇痛作用,未见抑制呼吸和循环系统作用。适用于各种手术后疼痛、牙痛、癌症疼痛及烧伤等,亦用于急性胃炎等内脏平滑肌绞痛。也可用于局部麻醉、针麻及神经阻滞椎管内麻醉等。

  布桂嗪(强痛定,bucinperazine,4-30),镇痛效力为吗啡的1/3。口服后10~30min或皮下注射后10min起效,持续3~6h。适用于中度创伤、癌性疼痛和神经性疼痛,如偏头痛、三叉神经痛以及关节痛、痛经等的止痛。有成瘾性,曾发生过相当严重的区域性药物滥用,故应严格管理使用。

  吗啡为一含有部分氢化菲核的五环刚性分子。其中C5、C6、C9、C13、C14为手性碳原子,理论上应有32个光学异构体,而实际上只有16个光学异构体,因C9和C13由乙胺链所连接而减少。天然存在的吗啡为左旋体,C5、C6、C14上的氢均与乙胺链呈顺式排列。吗啡的镇痛作用与分子的构型有密切关系,当构型改变时将会导致镇痛作用的降低或消失。

  吗啡为无色细针状结晶,见光色变深,130℃失去结晶水,熔点254~256℃(分解)。难溶于水,较难溶于苯、醚、氯仿等有机溶剂,较易溶于沸乙醇、热戊醇、氯仿-乙醇的混合溶剂中。

  吗啡为两性物质,17位叔氮原子呈碱性,Kb=7.5×10-7,能与酸生成稳定的盐,如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等,临床上常用盐酸盐。盐酸吗啡为白色针状结晶或结晶性粉末,无臭,味苦,能溶于水(1:17.5),极易溶于沸水(1:0.5),略溶于乙醇(1:52),不溶于氯仿或。吗啡的3位酚羟基显弱酸性,Ka=1.4×10-10,可与氢氧化钠及氢氧化钙溶液成盐溶解,但不与氢氧化铵成盐溶解。

  由于吗啡及其盐类的结构中存在酚羟基,易被氧化。吗啡盐类水溶液放置后,可被氧化变色,生成毒性较大的双吗啡(Ⅰ)或称伪吗啡、N-氧化吗啡(Ⅱ)和微量甲胺等。为自动氧化反应,通过游离基进行,可被空气中的氧、日光和紫外线照射或铁离子所促进。溶液的pH值将影响它的稳定性,pH 4时最稳定。在中性或碱性条件下氧化速度加快。因此配制吗啡注射液时,用酸调pH3~5左右,使用中性玻璃并充氮气,常加入焦亚硫酸钠,亚硫酸氢钠和EDTA-2Na等作稳定剂。

  吗啡有许多颜色反应:遇中性三氯化铁试液呈蓝色;遇甲醛硫酸试液呈蓝紫色;遇钼酸铵硫酸溶液显紫色,继变蓝色,最后变为棕色。本品溶于稀硫酸,加入碘酸钾溶液,由于吗啡的还原性,析出游离碘呈棕色,再加氨水,则颜色转深,几至黑色。可待因无此反应,可供区别。

  吗啡与盐酸或磷酸加热反应,经脱水及分子重排,生成阿扑吗啡(apomorphine,Ⅲ),阿扑吗啡对呕吐中枢有显著兴奋作用,临床上用作催吐剂。阿扑吗啡可被稀硝酸氧化为邻醌呈红色,也可被碘溶液氧化,在水及醚存在时,水层为棕色,醚层为红色。利用这个反应可检查吗啡中有无阿扑吗啡的存在。

  化学名为1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐,又名度冷丁(dolantin)。

  环氧乙烷与甲胺进行加成,得双(b-羟乙基)甲胺(Ⅰ);经氯化亚砜氯化,生成双(b-氯乙基)甲胺盐酸盐(Ⅱ);再与苄氰缩合,制成1-甲基-4-苯基-4-氰基-哌啶(Ⅲ);经硫酸水解,制得1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸(Ⅳ);与乙醇酯化后,生成哌替啶(Ⅴ);再与盐酸成盐,即得本品。

  本品为白色细小的结晶性粉末;无臭。熔点186~189℃。常温下在空气中稳定,但容易吸潮。极易溶于水,溶于乙醇、丙酮及醋酸乙酯等,略溶于氯仿,几乎不溶于。水溶液对石蕊试纸呈酸性反应。水溶液的pH为4~5。在pH 4时最稳定,短时间煮沸,不致破坏。

  本品与碳酸钠溶液作用,析出游离碱,为油状物;干燥后成黄色或淡黄色固体,熔点30~31℃。本品具有酯的特性,在酸催化下容易水解。乙醇溶液与苦味酸溶液反应,生成黄色苦味酸盐,熔点188~191℃。本品与硫酸甲醛试液反应,显橙红色(与吗啡相区别)。游离碱具有挥发性,可用水蒸汽蒸馏法将其与水解产物或其它杂质分离,再用非水滴定法测定含量。

  本品口服由于首过效应代谢,生物利用度约50%,因此常以注射给药,经肝代谢,主要代谢为哌替啶酸,去甲哌替啶和去甲哌替啶酸水解物,并与葡萄糖醛酸结合,经肾脏排泄,其中去甲哌替啶的镇痛活性仅为哌替啶的一半,而惊厥作用则大2倍,这是中毒可能出现的原因。

  化学名为(±)-6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐,又名盐酸美散痛。

  分子中含有一个手性碳原子,具有旋光性,左旋体比右旋体的镇痛作用强20倍。临床上常用其外消旋体。

  美沙酮是开链化合物,但羰基碳原子带部分正电荷,与氮原子上未共用电子对有亲和力,因而形成类似环状结构,与吗啡的哌啶环有相似构象。镇痛作用较吗啡强,口服有效,持续时间长,但有成瘾性,有效剂量与中毒剂量相近,安全性小。

  本品为无色结晶或白色结晶性粉末;无臭,味苦。熔点232~235℃(游离碱的熔点为76℃)。极易溶解于水,易溶于醇和氯仿,不溶于醚和甘油。本品水溶液在20℃时pKa为8.25。1%水溶液pH为4.5~6.5。

  本品羰基位阻较大,因而化学反应活性显著降低,不能生成缩氨脲或腙,也不能被钠汞齐或异丙醇铝还原。本品水溶液遇常见生物碱试剂,能生成沉淀。

  本品水溶液经光照射,部分分解,溶液变成棕色,pH值发生改变,旋光率降低。

  本品在体内主要代谢途径是N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基氧化、还原反应等。

  本品适用于各种剧烈疼痛,并有显著镇咳作用,临床上还用于成瘾的戒除治疗(脱瘾疗法)。

  本品为白色或微褐色粉末;无臭,味微苦。不溶于水,可溶于乙醇,易溶于氯仿,略溶于,微溶于苯和醋酸乙酯。熔点150~155℃。结构中有三个手性碳,具有旋光性,临床上用其消旋体。环上6,11位甲基呈顺式构型,相当于吗啡C环的残基。

  由于结构中存在酚羟基,其稀硫酸溶液遇三氯化铁呈黄色。其盐酸溶液(1mol/L)与高锰酸钾溶液反应,紫色立即褪去。

  本品的镇痛效力为吗啡的三分之一,为哌替啶的三倍。优点是副作用小,成瘾性小。本品口服后自胃肠道吸收,由于肝脏首过代谢,口服生物利用度低。经肝脏代谢失活,代谢产物经肾排出。

  吗啡、吗啡半合成衍生物和全合成代用品均为结构特异性药物,具有以下共同的结构特点。

  2.一个碱性中心,并能在生理pH条件下大部分电离为阳离子,与受体表面的阴离子以静电引力相结合。

  3.苯环以直立键与哌啶环相连,使得碱性中心与坦平的结构处在同一平面上,而乙胺链部分在立体构型中突出于平面之前方,以便与受体中疏水腔以疏水作用镶嵌结合。如图所示:

  吗啡异构体的苯环不是直立于哌啶环上,与受体结合不好,镇痛作用远不如吗啡。

  吗啡的受体学说在早期提出的即为上述的三点论,这一学说成功地应用若干年后,发现不能解释很多事实,如埃托啡与吗啡结构形象相似,但埃托啡的镇痛活性却比吗啡高至数百倍,于是又提出了四点论、五点论,认为埃托啡与吗啡受体呈多于三点结合;在用锁钥学说解释刚性分子的作用之后,又用拉链学说解释柔性分子的作用,无论是哪种学说仍解释不了激动和拮抗的现象,于是又提出了受体的二种构象,即:激动构象和拮抗构象,而药物的药效构象不一定是药物的优势构象,又提出了受体对药物有种诱导变构的作用。

  随着分子药理学的发展,镇痛药的受体学说也找到了物质基础。1973年瑞典和美国都宣布在动物脑内找到了吗啡受体。1975年从哺乳动物脑内找到了2种内源性镇痛物质,称为脑啡肽(Enkephalin)。亮氨酸脑啡肽的结构为:酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸,甲硫氨酸脑啡肽的结构为:酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甲硫氨酸。后者作用强度5倍于吗啡。脑啡肽被认为是与针刺麻醉有关的镇痛物质,易水解失效,外源性脑啡肽不能透过血脑屏障,尚无临床实用价值。

  后发现多种内源性肽类镇痛物质,统称内啡肽(Endorphine),α-内啡肽为16肽,β-内啡肽为31肽,γ-内啡肽为17肽。脑啡肽和内啡肽的发现对了解脑的功能和镇痛神经系统有重大意义,而且为寻找既有吗啡样镇痛作用又无成瘾性的新型镇痛药提供了新的方向,即从脑啡肽和内啡肽的代谢酶上着手。

  有激活、保护和修复神经细胞的作用,可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力,但对重度痴呆者无效

  中枢兴奋药(central nervous system stimulants)是能提高中枢神经系统活动功能的药物。通过选择性地兴奋延脑的呼吸中枢和血管运动中枢,使呼吸加快,血管收缩,血压升高,主要用于伤、病严重和药物中毒(如巴比妥类药物中毒)时出现的呼吸、循环衰竭的急救。又称苏醒药(analeptic)。用量过大可使中枢神经系统广泛强烈地兴奋,引起惊厥,由于能量衰竭,转入抑制,这种抑制称超限抑制,不能再被中枢兴奋药所消除,可因衰竭而危及生命。所以须控制用量,慎用,用药后要注意病人的反应。

  茶叶中含有1%~5%的咖啡因和少量茶碱和柯柯豆碱;咖啡豆中含有咖啡因;柯柯豆中含有较多的柯柯豆碱及少量的茶碱,均可人工合成生产。

  咖啡因、茶碱和柯柯豆碱具有相似的药理作用,其中枢兴奋作用:咖啡因茶碱柯柯豆碱;兴奋心脏、松驰平滑肌及利尿作用:茶碱咖啡因柯柯豆碱。临床上咖啡因主要作为中枢兴奋药,提高大脑皮层的神经活动,用于严重的传染病和中枢抑制剂中毒的昏迷及中枢性呼吸衰竭,循环衰竭和神经抑制;茶碱主要作为平滑肌松驰药、利尿及强心药,由于高效利尿剂的出现,现已少用为利尿药,而作为平喘药仍用于临床;柯柯豆碱现已不作药用。

  黄嘌呤类生物碱口服吸收效果好,吸收后可分布于全身,其分布与组织中的水含量有关,含水量多的组织分布的较多。咖啡因、柯柯豆碱和茶碱与核酸的组成成分及代谢产物如黄嘌呤、次黄嘌呤、尿酸的结构相似,因此毒、副作用较低,其中柯柯豆碱的毒性最低。咖啡因的致死量,对人体约为10克。咖啡因为一类精神药物,其制备、流通和使用均须严格遵守国家相关法规。

  对黄嘌呤类生物碱进行结构修饰,获得了许多新的药物,7-(2,3-二羟丙基)茶碱的作用与氨茶碱相似,毒性小,副作用低,主要用于支气管哮喘,又称喘定(dyphylline),能作成稳定的中性注射液。咖麻黄碱(cafedrine),茶碱的7-位与麻黄碱相接经临床试验,证明其中枢兴奋作用强于咖啡因和麻黄碱,且副作用小。巴米茶碱(bamifylline)具有中枢兴奋及舒张支气管的作用。己酮柯柯豆碱(pentoxifylline)可改善微循环,软化红细胞,抑制磷酸二酯酶,抗血小板凝集,激活脑代谢。临床用于治疗血管性痴呆,抗血栓,降低血粘度。丙戊茶碱(propentofylline)对周围血管有扩张作用,可促进葡萄糖的利用,增加脑内氧分压,赋活神经,改善记忆,用于治疗痴呆。登布茶碱(denbufylline)可扩张周围血管,增加脑内氧分压,用于治疗脑梗塞后遗症。

  可分为芳酰胺类及脂酰胺类。尼可刹米(nikethamide),又名可拉明(coramine),为菸酸的结构类似物,是最早发现的芳酰胺类中枢兴奋药。

  在对本类药物广泛的研究过程中,通过改变2-吡咯烷酮的1,4,5位取代基团发现了一些能改善脑功能的药物,并用于临床或进行临床研究。吡拉西坦(吡乙酰胺,脑复康,piracetam),可用于治疗脑外伤,一氧化碳及中枢抑制药中毒,老年痴呆,儿童智能低下等。1987年奥拉西坦(脑复智,oxiracetam)在意大利上市,可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺的合成,促进脑代谢,对记忆尤其是思维的集中比吡拉西坦更好,毒性小。同类药还有茴拉西担(aniracetam),普拉西坦(pramixacetam),乙拉西坦(etiracetam),罗拉西坦(rolziracetam)等。

  美解眠(贝美格,bemegride)于1901年的合成,而至1954年发现其具有抗巴比妥类的作用,4-位取代基的变化可对中枢兴奋作用有较大的影响。与巴比妥类相似,增大取代基的碳原子数目可使药理作用向相反的方向变化。多沙普伦(吗啉吡咯酮,doxapram)为美解眠的缩环衍生物。是一种新型中枢兴奋剂。对呼吸中枢有特异性的兴奋作用,而对中枢神经系统的兴奋作用较小,故安全范围比一般中枢兴奋药大。惊厥剂量为中枢兴奋剂量的70倍,国外已取代尼可刹米,印防已毒素。能对抗安定引起的严重镇静作用,体内代谢迅速。美国药典已收载。

  1978年阿米三嗪甲烷磺酸盐(almilrine bismesylate)在法国首次上市,为一新型呼吸兴奋药,可刺激外周化学感受器颈动脉窦,而不是直接作用呼吸中枢。作用机制与山梗菜碱相同。适用于慢性呼衰,慢性阻塞性肺病,肺气肿,以及低氧血症。与萝夫碱(raubasme)的复方称都可喜(Drxil),能提高大脑血氧供应,改善微循环,可用于老年人痴呆。

  甲氯芬酯(氯酯醒,遗尿丁,meclofenoxate)为中枢神经兴奋药,能促进细胞氧化还原过程,增加其对碳水化合物的利用,调节神经细胞代谢,对于抑制状态的中枢有兴奋作用。适用于治疗意识障碍,外伤性昏迷,新生儿缺氧,某些中枢和周围神经症状,儿童遗尿症等。

  盐酸吡硫醇(脑复新,pyritinol hydrochloroide)能促进脑内葡萄糖及氨基酸的代谢,增加颈动脉血流量,调整脑血流量。临床用于脑震荡综合症,脑外伤后遗症,记忆力减退等症。

  乙胺硫脲(克脑迷,抗利痛,antiradon)在体内转化为b-巯乙基胍而促进脑细胞的代谢,使外伤性病人迅速恢复脑功能,并有对抗中枢抑制药物的作用。

  胞二磷胆碱(cytidine diphosphate cholin),对改善脑组织代谢、促进大脑功能恢复和促进苏醒有一定作用。主要用于急性脑外伤和脑手术所引起的意识障碍。

  艾地苯醌(idebenone)1986年在日本上市,能激活线粒体并使神经功能恢复,保护缺氧的大脑,改善由脑缺血引起的代谢异常。临床用于脑中风后遗症及脑动脉硬化症等。

  盐酸二苯美仑(bifemelane hydrochloride)1987年在日本上市,对动物脑缺血和供氧障碍的模型可改善脑功能,起到延长生命的作用。其作用为激活脑能量代谢,扩张脑血管,改善脑神经传导等。临床用于改善脑梗塞,脑出血后遗症。

  盐酸茚氯秦(indeloxazine hydrochloride)1988年在日本上市,可以改善脑功能,应用于脑动脉硬化、脑梗塞或出血后遗症所致的情绪紊乱。

  富马酸尼唑苯酮(nizofenone fumarate)1988年在日本上市,用于蛛网膜下腔出血(轻度及中度)急性期的缺血所引起的脑障碍。

  依昔苯酮(脑复清,exifone)1988年在法国上市,可激活脑内氧和葡萄糖代谢,对5-羟色胺和多巴胺有作用,临床上可改善记忆,治疗痴呆并可与脑复康配伍对脑功能失调、认识障碍有效。

  盐酸山梗茶碱(盐酸半边莲碱,lobeline hydrochloride),存在于山梗菜(lobelia sessilifolia lamb)及半边莲(lobelia chinensis lour)中,属哌啶类生物碱。与黄嘌呤类生物碱的作用机制不同,通过选择性地刺激颈动脉体化学感受器,反射地兴奋呼吸中枢,用于新生儿窒息,一氧化碳及吗啡中毒的解救。

  盐酸哌甲酯(利他林,methylphenidate hydrochloride),由碱性哌啶环2位与苯乙酸甲酯的a位碳相连而成。哌啶2位碳及苯乙酸酯的a位碳均为手性碳原子,具旋光性,临床上用其消旋体。

  化学名为1,3,7-三甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮-水合物。

  咖啡因和茶碱的制备系以氰乙酸为原料,与二甲基脲缩合得1,3-二甲基氰乙酰脲(Ⅰ);在碱性条件下,(Ⅰ)环合得1,3-二甲基-4-亚氨基脲嗪(Ⅱ);(Ⅱ)与亚硝酸反应,生成1,3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪(Ⅲ);(Ⅲ)经铁粉还原得1,3-二甲基-4,5-二氨基脲嗪(Ⅳ);以甲酸进行甲酰化,生成1,3-二甲基-4-氨基-5-甲酰氨基脲嗪(Ⅴ);(Ⅴ)在碱性条件下环合为茶碱(Ⅵ),再进行甲基化即得咖啡因。在(Ⅳ)结构中,C5氨基的性质类似苯胺,容易被酰化,因此当用甲酸处理时,甲酰基进到C5氨基上而不是C4上, (Ⅴ)常常在酰化过程中就可环化为嘌呤衍生物,这一反应在嘌呤的合成中是很重要的。二甲脲路线位二甲基的事先导入,提高了甲基化反应的效率,同时还增加了中间产物的稳定性。

  咖啡因与茶碱的熔点和在水中溶解度的比较:茶碱分子中7-位氮原子上的氢与2,6位上的羰基氧易于形成分子间氢键缔合,整个分子又存在极性,因此茶碱为混合型晶体,熔点较高。这显示了茶碱分子间的凝聚力和格子力都较高。当与水接触时,溶质与溶剂间的缔合力没有达到或超过茶碱分子间的引力,因而水中溶解度较小。咖啡因分子间缔合力消失,仅靠极性使其结合,故熔点较茶碱低,水与之接触时,溶质与溶剂间的缔合力大于咖啡因分子间的引力,因溶解度增大。若将N7甲基换成丙基,为7-丙基茶碱。C6=O被丙基掩蔽,使分子间结合力更为下降,熔点下降。当与水接触时,水中溶解度上升。见表。

  咖啡因与茶碱的酸碱性及成盐性的比较:黄嘌呤类生物碱的碱性极弱,9位咪唑氮的pKb均在14左右,因此与强酸如盐酸、氢溴酸也不能形成稳定的盐。形成的盐在水中立即水解。黄嘌呤的1,3,7位氮上的氢因受2,6-二羰基的影响,均能解离呈现酸性。甲基取代的位置不同,数目不同,呈现的酸性也不同。咖啡因为三甲基取代,pKa为14,是近中性药物;柯柯豆碱与茶碱为二甲基取代,柯柯豆碱的3位氮上氢可解离,呈现弱酸性;茶碱是一个弱酸性药物,茶碱7位氮上的氢可解离,由于受2,6-二羰基的影响,7位氮上缺π电子最严重,因此呈现的酸性比柯柯豆碱强。

  茶碱可与NaOH成盐,但不稳定,吸收空气中二氧化碳析出游离的茶碱。可与有机胺成盐,与乙二胺成的盐称为氨茶碱(aminophylline),对平滑肌的舒张作用较强,主要用于治疗支气管哮喘。有片剂,针剂,还有缓释制剂,此盐不太稳定,针剂如吸收二氧化碳析出茶碱,如推注过快也会在血液pH下分解,局部游离出茶碱而析出结晶,有造成栓塞的危险。可与AgNO3生成银盐沉淀,用于定性、定量。

  咖啡因是近中性药物,不能通过成盐的方法来解决其水中溶解度小的问题。可通过嘌呤环上1,3,7位的缺π性质,与富π的有机酸或其碱金属盐如苯甲酸钠、水杨酸钠、枸橼酸钠或桂皮酸钠等形成电子迁移复合物而增加其在水中的溶解度。如苯甲酸钠咖啡因为咖啡因与苯甲酸钠(安息香酸钠)形成的电子迁移复合物又称安钠咖(含无水咖啡因47~50%,苯甲酸钠50~53%,二者总量应为98~102%)。水中溶解度增大为(1:1.2),常制成注射剂。见表5-2。

  咖啡因具有生物碱样反应,水溶液遇鞣酸试液,生成白色沉淀,此沉淀可溶于过量的鞣酸试液中。其饱和水溶液遇碘试液不发生沉淀,再加稀盐酸时即发生红棕色沉淀,加入过量的氢氧化钠试液时,沉淀又复溶解。

  咖啡因与盐酸、氯酸钾在水浴上加热蒸干,所得残渣遇氨即呈紫色四甲基紫脲酸铵(Ⅰ),再加氢氧化钠试液数滴,则紫色消失。此反应称紫脲酸铵反应,为黄嘌呤类生物碱所共有的反应。

  咖啡因在体内代谢产物为:1-甲基尿酸(Ⅰ);7-甲基尿酸(Ⅱ);1,3-二甲基尿酸(Ⅲ);7-甲基黄嘌呤(Ⅳ);1,7-二甲基黄嘌呤(Ⅴ)等。