北京赛车开奖直播细胞》子刊:华人科学家首次

2018-05-09 11:42 点击:

  从人体微生物组计划(2007年)到国家微生物组计划(2016年),美国酝酿了十年,各国也对微生物组研究投入了大量努力。微生物组学研究发展非常快,肠道微生物组与人体的多种疾病相关联,深刻影响了疾病的治疗和临床研究,包括体重、北京赛车开奖直播糖尿病、免疫系统、肠道疾病、代谢疾病、炎症、心脏病、大脑神经系统等等,被认为是人体的“第二基因库”。

  至少二甲双胍这种降糖药“领袖”,和肠道微生物缘分很深,华人科学家发表的最新研究成果再次证明了这一点。在10月19日的《细胞-代谢》上,林国栋(Tony Lam)教授带领的多伦多大学研究团队首次发现,二甲双胍可以通过调节肠道乳酸菌,影响肠道吸收葡萄糖的重要转运蛋白SGLT-1,从而控制血糖水平[1]!(有人说,也许该建议喝酸奶治疗糖尿病了)

  久坐不动,大吃特吃,熬夜到天明……不客气的说,现代人患2型糖尿病有相当一部分真是自寻苦吃。这些不当的生活方式和诱因,伤害的不仅仅是人体,还会打破人体“房客”肠道微生物原有的平衡,这反过来又可能进一步影响人体健康。肠道微生物的平衡真的是很脆弱的,只需要给大鼠喂食3天的高脂饮食,就足以把它们的幸福生活搅个天翻地覆[2]。

  武侠片里,大侠总会出现在被盗匪袭击的小村庄除暴安良。作为降糖药中江湖地位显赫的“前辈”,二甲双胍的应用已有数十年,在体内主要聚集在肝脏和小肠[3],肝脏早已被证明是二甲双胍发挥作用的主要器官,而在肠道这个人体吸收葡萄糖等糖类物质的主要场所,二甲双胍会不会替受到伤害的肠道微生物们伸张正义呢?

  此前曾给大家介绍过,肠道微生物也参与了二甲双胍的降糖作用:《自然》子刊:科学家发现「神药」二甲双胍降糖新机制,肠道微生物竟是重要一环! 临床大发现,但这还远不足以彻底阐明二甲双胍在肠道发挥的作用,且过往的研究也鲜有关注小肠上段的作用,但有学者对服用二甲双胍的患者进行组织活检后发现,二甲双胍在小肠上段的浓度是血液中的30-300倍[4],而小肠上段正是吸收葡萄糖和血糖调控的关键场所,显然二甲双胍不是来策马一游,而是来惩恶扬善的。

  小肠上段对血糖水平存在着多种调节机制[5],其中,小肠粘膜上的钠-葡萄糖共转运载体1(SGLT-1)不仅是吸收葡萄糖的主力军,还是促进胰岛素产生的重要分子GLP-1的分泌和释放必要的参与者[6],参与这两种过程的SGLT-1,可以说在小肠的血糖调节中举足轻重。而在本次的研究中,研究人员发现,SGLT-1还可以调节肝脏对葡萄糖的合成,从而维持机体血糖水平的稳定。

  研究人员在大鼠上进行的试验显示,二甲双胍可以恢复因高脂饮食而下降的SGLT-1表达水平,与此前研究中二甲双胍使SGLT-1的基因表达水平升高[7]相符,可以说二甲双胍这是又立一功。

  立功了就该受奖,但二甲双胍恢复SGLT-1调节功能的原理此前却一直不明确,这样颁奖词就没法写了。到底是怎么一回事呢?结合近年来二甲双胍对肠道微生物的影响,研究人员猜想,二甲双胍可能是通过对小肠上段微生物的调节,间接恢复了SGLT-1参与的降糖通路,而小肠上段微生物对营养代谢的作用也的确是目前科研界的盲区之一[4],因此解开这个谜题有着不小的价值。

  研究人员对普通大鼠和此前实验中使用的高脂饮食大鼠小肠上段微生物进行了16S rRNA测序,发现高脂饮食大鼠乳酸菌的数量明显减少,肠杆菌科、肠球菌科等细菌的数量上升。进行二甲双胍治疗后,乳酸菌数量有所恢复,其他增多的细菌数量再次回落,而此时高脂饮食大鼠的SGLT-1通路就已基本恢复正常,看来小肠上段微生物的确是协助二甲双胍立功的幕后英雄。

  高脂饮食(HFD)导致小肠上段乳酸菌减少,克雷伯菌属等微生物增多,而二甲双胍治疗(HFD+MET)可一定程度恢复微生物平衡

  为了进一步验证肠道微生物的“英雄事迹”和具体的“受奖名单”,研究人员将经二甲双胍治疗后的高脂饮食大鼠肠道微生物移植到了其他高脂饮食大鼠体内,再进行葡萄糖钳夹试验评估大鼠小肠对血糖水平变化的感知。

  真金的确不怕火炼,接受微生物移植后仅仅一天,大鼠的肠道血糖感知能力就得到了恢复,同时体内GLP-1的分泌能力和SGLT-1的基因表达水平也较对照组上升,证实了在二甲双胍的调控下,肠道微生物的确对SGLT-1介导的降糖通路起到恢复作用。对接受移植大鼠进行的菌群分析显示,乳酸菌再次出现了显著的数量增多,看来真正的功臣就是它们了。

  对肠道微生物调节代谢的研究一直层出不穷,比如曾经相当火的Akkermansia菌[8],但这个庞大的群体里可不仅仅只有一种人类的帮手,二甲双胍就能控制数十种肠道细菌的变化[9],而具体到分子层面的机制和通路就更加复杂了,甚至有可能是一个全新的世界。研究人员在本次的论文中也表示,由于试验中的高脂饮食诱导时间相对较短,因此进一步的长期试验还可能有更多新的发现。

  林国栋教授团队本次的研究成果,阐明了二甲双胍→小肠上段乳酸菌→SGLT-1降糖通路的一系列具体机制。看来二甲双胍真的是和肠道微生物剪不断理还乱啊,也许又该推荐服药的糖尿病患者们做做肠道微生物测序了?